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Agencia AJN.- Los genetistas del Instituto de Ciencias Weizmann lograron un gran avance al evitar inyectar esperma en un óvulo: crearon embriones de ratón sintéticos con corazones y cerebros que laten fuera del útero, utilizando células madre extraídas de la piel y colocadas en un recipiente para que crezcan. .

«El embrión es la mejor máquina para fabricar órganos y la mejor bioimpresora 3D; Intentamos imitar eso”, dijo el líder del equipo de investigación, el profesor Jacob Hanna, del Departamento de Genética Molecular del Instituto Rehovot.

Los científicos ya saben cómo devolver las células maduras a su estado de “tallo”: los pioneros de esta reprogramación celular recibieron el Premio Nobel en 2012. Pero ir en la dirección opuesta, lograr que las células madre se diferencien en células corporales especializadas, por no decir formar órganos completos, resultó ser mucho más problemático.

“Hasta ahora, las células especializadas han tendido a ser difíciles de producir en la mayoría de los estudios, formando una mezcla aleatoria e inconexa en lugar de un tejido bien estructurado adecuado para el trasplante”. Pudimos superar estos obstáculos liberando el potencial de autoorganización codificado en las células madre”, explicó Hanna.

El avance se acaba de publicar en la revista Cell bajo el título “Post-Gastrulation Synthetic Embryos Generated Ex Utero from Mouse Naïve ESCs”.

El encuentro de un óvulo con un espermatozoide siempre ha sido el primer paso necesario en la iniciación de la vida creada sexualmente, y también es un primer paso común en el estudio del desarrollo embrionario. Pero el equipo de Hanna logró hacerlo sin usar óvulos fertilizados.

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Desarrollo de modelos sintéticos de embriones de ratón en vasos de precipitados, desde el día 5 (arriba a la izquierda) hasta el día 8 (abajo a la derecha). (Crédito: INSTITUTO DE CIENCIA WEIZMANN)

¿Qué significa eso para el futuro?

El método abre nuevas perspectivas para estudiar cómo las células madre forman diferentes órganos en el embrión en desarrollo y algún día podría hacer posible el cultivo de tejidos y órganos para trasplante utilizando modelos de embriones sintéticos.

El equipo de Hanna se basó en dos avances anteriores de su laboratorio. Una era una forma efectiva de reprogramar las células madre a un estado ingenuo, su etapa más temprana en la que tienen el mayor potencial para especializarse en diferentes tipos de células.

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El otro, mencionado en un artículo científico en Nature en marzo de 2021, fue el dispositivo controlado electrónicamente que el equipo desarrolló después de siete años de prueba y error para cultivar embriones de ratón naturales fuera del útero.

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Diagrama que muestra el método innovador para cultivar modelos de embriones de ratón sintéticos a partir de células madre, sin óvulos, espermatozoides ni útero, desarrollado en el laboratorio del profesor Jacob Hanna. (Crédito: INSTITUTO DE CIENCIA WEIZMANN)

El dispositivo mantiene a los embriones bañados en una solución nutritiva en vasos en constante movimiento, simulando la forma en que los nutrientes llegan a la placenta mediante el flujo sanguíneo materno y monitoreando de cerca el intercambio de oxígeno y la presión atmosférica. En investigaciones anteriores, el equipo había utilizado con éxito este dispositivo para cultivar embriones de ratón de tipo salvaje desde el día cinco hasta el día once.

En el nuevo estudio, el equipo quería crear un modelo de embrión sintético completamente a partir de células madre de ratón que se habían cultivado en una placa de Petri durante años, en lugar de un óvulo fertilizado. Este enfoque es muy valioso porque podría evitar en gran medida los problemas técnicos y éticos asociados con el uso de embriones naturales en investigación y biotecnología.

Incluso en el caso de los ratones, ciertos experimentos actualmente no son factibles ya que requerirían miles de embriones, mientras que el acceso a modelos derivados de células embrionarias de ratón cultivadas por millones en incubadoras de laboratorio es prácticamente ilimitado.

Antes de introducir las células madre en el dispositivo, los investigadores las dividieron en tres grupos. En uno de ellos, que contenía células destinadas a convertirse en verdaderos órganos embrionarios, las células se dejaron tal cual. Las células de los otros dos grupos se pretrataron durante 48 horas para sobreexpresar uno de los dos tipos de genes, reguladores maestros de la placenta o del saco vitelino. “Le dimos a estos dos grupos de células un impulso temporal para que formen tejidos extraembrionarios que apoyen al embrión en desarrollo”, explicó Hanna.

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Poco después de mezclarlos en el dispositivo, los tres grupos de células se unieron para formar agregados, la mayoría de los cuales no se desarrollaron adecuadamente. Sin embargo, 50 de aproximadamente 10,000 células formaron esferas, cada una de las cuales se convirtió en una estructura alargada similar a un embrión. Debido a que los investigadores etiquetaron cada grupo de células con un color diferente, pudieron observar la formación de la placenta y el saco vitelino fuera de los embriones y el desarrollo del modelo como lo haría en un embrión natural.

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(identificación): Dra. Noa Novershtern, Prof. Jacob Hanna, Alejandro Aguilera-Castrejon, Shadi Tarazi y Carine Joubran. (Crédito: INSTITUTO DE CIENCIA WEIZMANN)

Los modelos sintéticos se desarrollaron normalmente en el día 8.5, casi a la mitad de los 20 días de gestación del ratón, momento en el que se habían formado todos los precursores de los primeros órganos, incluido un corazón que late, un torrente sanguíneo, células madre sanguíneas, un cerebro bien plegado, un sistema nervioso trompa y tracto intestinal.

En comparación con los embriones de ratón naturales, los modelos sintéticos mostraron una similitud del 95 por ciento tanto en la forma de las estructuras internas como en los patrones de expresión génica de los diferentes tipos de células. Todos los órganos observados en los modelos dieron indicaciones de su funcionalidad.

El estudio representa una nueva plataforma para Hanna y otros investigadores de células madre y desarrollo embrionario.

“Nuestro próximo desafío es comprender cómo las células madre saben qué hacer, cómo autoensamblarse en órganos y encontrar el camino a los lugares asignados dentro de un embrión. Y debido a que nuestro sistema es transparente, a diferencia de un útero, puede ser útil para modelar defectos de nacimiento e implantación en embriones humanos”, dijo.

Los modelos de embriones sintéticos no solo minimizarán el uso de animales en la investigación, sino que también podrían ser una fuente confiable de células, tejidos y órganos para trasplantes.

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Luna Luna

Desarrollo de modelos de embriones sintéticos desde el día 1 (arriba a la izquierda) hasta el día 8 (abajo a la derecha). Todos sus primeros órganos precursores se habían formado, incluido un corazón que late, un torrente sanguíneo naciente, un cerebro, un tubo neural y un tracto intestinal. (Crédito: INSTITUTO DE CIENCIA WEIZMANN)

“En lugar de desarrollar un protocolo diferente para cultivar cada tipo de célula, por ejemplo, células de riñón o hígado, algún día podríamos crear un modelo sintético similar a un embrión y luego aislar las células que necesitamos”. No tenemos que decirle a los órganos resultantes cómo desarrollarse: el propio embrión lo hace mejor”, concluyó Hanna.

La investigación fue codirigida por Shadi Tarazi, Alejandro Aguilera-Castrejón y Carine Joubran del Departamento de Genética Molecular de Weizmann.

También participaron en el estudio Shahd Ashouokhi, Francesco Roncato, MD, Emilie Wildschutz, Bernardo Oldak, MD, Elidet Gomez-Cesar, Nir Livnat, Sergey Viukov, Dmitry Lokshtanov, Segev Naveh-Tassa, Max Rose y Noa Novershtern, MD. del departamento; Montaser Haddad y el Prof. Tsvee Lapidot, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; dr. el Departamento de Instalaciones Centrales de Ciencias de la Vida de Merav Kedmi von Weizmann; dr. Hadas Keren-Shaul del Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand Israel; y los doctores Nadir Ghanem, Suhair Hanna e Itay Maza del Centro Médico Rambam.

Fuente: The Jerusalem Post.

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